Life Med亮点 | 操控细胞焦亡的纳米药物治疗策略

程序性细胞死亡在胚胎发育、组织稳态、炎症和机体免疫等各种病生理过程中都发挥重要作用。基于此，科研工作者致力于开发选择性靶向不同细胞死亡通路的药物，从而实现对疾病的安全高效治疗。在癌症治疗领域，越来越多的研究发现，相比于容易产生耐药性的细胞凋亡，程序性细胞坏死，包括坏死性凋亡、铁死亡以及焦亡，具有更高的治疗潜力和免疫激活效应。细胞焦亡是一种由多种半胱天冬酶等介导的快速细胞坏死模式，也是固有免疫和适应性免疫的关键效应机制之一。虽然纳米颗粒介导的溶酶体应激和化疗药物能诱导肿瘤细胞焦亡，但是这些方法诱导的焦亡都是不可控的，存在严重的生物安全隐患。因此，迫切需要发现新靶点并开发可控的肿瘤特异性焦亡诱导策略用于安全高效的癌症治疗。

纳米药物主要以内吞方式入胞，在不同内吞细胞器中发挥药效。在内吞体的成熟过程中，内吞细胞器内腔逐步酸化。根据受体-配体的分离（pH~6.5）和蛋白酶的活化（pH<5.0），可将内吞体成熟过程分成内吞体和溶酶体阶段。内腔pH 是区分内吞体和溶酶体的标志，同样也影响内吞成熟过程中不同阶段的生理功能。在内吞过程中，膜受体会从细胞膜转移到早期内吞体膜上，使早期内吞体具有信号转导的功能。晚期内吞体和溶酶体膜上的受体则由于受体循环通路和溶酶体酶降解而减少。因此，在不同内吞细胞器内纳米药物可能会引起不同的信号转导和效应机制。这种位置依赖的信号转导调控，作为生物学领域亟待解决的重要科学问题之一，对于纳米药物的药效发挥同样不容忽视。然而，由于上游细胞膜持续产生的信号通路的影响以及纳米药物在早期内吞体内分布的时间有限（10~30 min），严重制约了对早期内吞体相关信号转导和效应机制的研究。

纳米调控器ANPS通过内吞体成熟过程调控细胞的焦亡和凋亡

近日，研究人员基于pH超敏感纳米技术（ultra-pH-sensitive, UPS）构建了一系列不同pH响应的质子晶体管纳米光敏剂（ANPS），通过精准时空靶向递送活性氧至不同内吞细胞器，高效操控肿瘤细胞焦亡和凋亡。pH 超敏感技术是由具有质子化功能的两亲性叔胺聚合物，通过自组装形成的纳米胶束。它能够在微小 pH 范围内快速发生胶束-聚合物的相转变，使酸性信号放大成二进制阈值输出。ANPS具有任意可调的pH转变点（7.0-5.0），pH超敏感性和超快响应性（0.2个pH单位，5毫秒内实现信号开关）和超高信号开关效应（~300倍活性氧开关效应），为阐明内吞体成熟通路中不同内吞细胞器的信号转导提供了强有力的研究工具。利用ANPS技术，研究人员发现：（1）纳米光敏剂在内吞细胞器内的转运过程可以调控肿瘤细胞程序性死亡模式和抗肿瘤疗效；（2）靶向早期内吞体的活性氧高效诱导肿瘤细胞焦亡，而靶向晚期内吞体和溶酶体的活性氧诱导低效率的细胞凋亡; （3）ANPS可选择性诱导GSDME高表达肿瘤细胞焦亡并显著降低正常组织毒性。

该项研究揭示了早期内吞体是诱导细胞焦亡的重要靶点，并填补了内吞体成熟通路在细胞程序性死亡信号传导中发挥重要作用的研究空白。它不仅为内吞细胞器精准靶向递送、探索内吞体信号通路等提供了有效的研究工具，同时也为基于细胞焦亡的光动力治疗、肿瘤治疗和免疫治疗提供了设计思路和研究基础。

参考文献：

1.    Holohan, C.; Van Schaeybroeck, S.; Longley, D. B.; Johnston, P. G., Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nat Rev Cancer 2013, 13 (10), 714-26.

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 原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac023

作者简介

陈斌龙

北京大学药学院

陈斌龙，北京大学助理研究员，国家博士后创新人才支持计划入选者。主要从事纳米递药系统的分子药剂学及智能型诊疗纳米粒的纳米生物学研究。研究成果在Nat. Nanotech.、Nat. Commun., J. Control. Release, ACS AMI, Theranostics等国际著名期刊上发表高水平学术论文30余篇。[e-mail]

张强

北京大学药学院

张强，北京大学药学院教授，北京大学博雅特聘教授，分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室主任，教育部创新团队负责人，中国药学会常务理事，中国药学会纳米药物专业委员会副主任委员，国家药典委药制专业委员会副主任，长期从事纳米药物研究。研究成果发表在Nat. Nanotech.、Nat. Commun.、J. Extracellular Vesicles、Adv. Funct. Mater.、Nano Today、ACS Nano、Nano Lett.、Adv. Drug Deliver. Rev.、Biomaterials、J. Control. Release等知名期刊。负责完成创新制剂研究30余项，申请国内外发明专利50多项，开发上市多个新型释药系统，产生重大经济与社会效益。[e-mail]

Jinming Gao

美国德克萨斯大学西南医学中心

Jinming Gao，美国德克萨斯大学西南医学中心讲席教授，美国NCI“癌症登月”计划纳米免疫工程中心负责人，主要从事高分子自组装，纳米肿瘤免疫和肿瘤成像研究。发明了“proton transistor” 技术，该技术可以数字化分析生物学和医学领域的酸信号。研究成果发表在Science, Nat. Mater.、Nat. Nanotech.、Nat. Biomed. Eng., PNAS, Nat. Commun.等国际著名期刊。[e-mail]

汪贻广

北京大学药学院

汪贻广，北京大学研究员，国家优青，北京市杰青，药学院药剂学系主任，主要从事智能纳米药物递送及疾病诊疗研究。研究成果在Nat. Mater.、Nat. Nanotech.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Nano Lett.等国际著名期刊上发表高水平学术论文50余篇。[e-mail]

制版：陆小炮

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